Proposta di un indice di efficacia terapeutica

 PROPOSTA DI UN INDICE DI EFFICACIA IN TERAPIA DEL DOLORE

Davide Corvi

Anestesista 

Palliativista

Gruppo Don Gnocchi Monza

Considerando l’attuale enorme mole di studi sulle terapie complementari in terapia del dolore, in particolare sull’agopuntura, e l’incertezza di molti dei risultati emersi, pur con incoraggianti dati di possibile efficacia, riflettendo sulla diffusione della pratica e sulla soggettiva percezione di efficacia da parte degli operatori e dei pazienti, ritengo opportuno proporre nuovi metodi di indagine che perfezionino e direzionino gli studi randomizzati e controllati in doppio cieco. Si ha infatti a volte la sensazione che tali studi non riescano a centrare l’obiettivo, non soltanto per l’incertezza e la complessità della materia ma anche per alcuni intrinseci difetti della metodologia in sè, che potrebbe non essere sempre adeguata a descrivere l’unicità del rapporto medico-paziente, e la non riproducibilità dei pazienti stessi.

Si ha la sensazione inoltre , scandagliando la letteratura, che la possibilità di leggere studi di ampio respiro che non abbiano qualche falla metodologica e che non vengano poi smentiti o ridimensionati da altri studi e metanalisi sia tutt’altro che infrequente. D’altro canto i nostri pazienti non possono sempre permettersi di aspettare che la scienza medica decida, magari fra qualche decennio o secolo, quali sono le vie inequivocabilmente basate sull’evidenza per la gestione del loro dolore, essendo oltretutto frequenti situazioni cliniche in cui i protocolli tradizionali falliscono. 

La pratica dell’agopuntura (come pure altre pratiche complementari come l’ipnosi) è profondamente operatore-dipendente e molte delle incertezze rilevate potrebbero dipendere da un’intrinseca  variabilità della manovra.

Propongo pertanto un indice di efficacia terapeutica (IET) in terapia del dolore, che permetta uno studio preliminare di una terapia centrato sui singoli casi clinici, e che pur non sostituendosi agli studi di ampio respiro, possa già di per sé fornire alcune utili indicazioni. 

La formula che segue fornisce la visualizzazione numerica della “probabilità che una terapia sia stata efficace”, utilizzando qui la parola “probabilità” in senso più logico che statistico. Semplificando, si può affermare che questo numero dia una forma matematica alla “sensazione e convinzione del terapeuta che una terapia sia stata efficace”, invitando al contempo il terapeuta stesso a riflettere sui motivi logici e psicologici che possono portare a tale (fondata o infondata che sia) convinzione.

Anche se in questo articolo ci si è concentrati sull’agopuntura, tale indice in realtà può essere applicato a ogni terapia sintomatica.

L’indice non pretende di dare alcuna certezza ma permette di registrare dei validi confronti fra terapie. Per fare un esempio, laddove un terapeuta si accorga di avere un indice molto alto nella terapia della cefalea mediante agopuntura e altri terapeuti utilizzando terapie farmacologiche rilevassero indici più bassi, questo sarebbe già di per sé un dato utile ai ricercatori, che dovrebbero sforzarsi (anche mediante i classici studi randomizzati, ma non solo) di spiegare l’evento.

Se poi tali risultati fossero molto frequenti essi varrebbero come segnalazioni non più trascurabili dalla comunità scientifica, e registrabili in quantità e frequenza anche prima che uno studio randomizzato riesca a trovare qualche significatività.

È infatti esperienza di ogni clinico il fatto che alcune terapie appaiano come rapidamente e inequivocabilmente efficaci, e il ragionamento clinico che sta dietro a queste considerazioni si basa sull’ analisi conscia o inconscia da parte dell’operatore di alcune variabili.

Tali variabili a mio avviso sono le seguenti:

Durata del sintomo prima della terapia , espressa in ore :DS.

Entità del Miglioramento : M (NRSpre-NRSpost), dove NRS indica la nota “Numeric Rating Scale” atta a valutare l’intensità del sintomo.

Fattori confondenti: ad esempio la contemporanea assunzione di un altro antidolorifico, alcuni incontestabili fattori psicologici: nel caso i fattori confondenti siano chiari e indubitabili l’indice non è più attendibile e non va utilizzato.

Tempo di efficacia : Te, si intende il tempo dall’inizio della terapia all’inizio della percezione della sua efficacia, sempre espresso in ore. È chiaro che il tempo di efficacia non può essere inferiore alla frequenza del sintomo: un dolore che si presenta ogni 24 ore richiedere di attendere almeno 24 ore per rilevare l’effetto della terapia Istantaneità (I) :se il sintomo scompare istantaneamente durante il trattamento o pochi secondi dopo si considererà I=5, in tutti gli altri casi I=1

Durata dell’effetto terapeutico (DE), che va dal minimo di un’ora al massimo di un mese (questo per evitare che l’indice aumenti in modo indefinito col trascorrere degli anni, diventando poco utile per i confronti).

IS= intervallo medio libero da sintomi (l’inverso della frequenza). Se il sintomo è continuativo viene comunque per convenzione considerato uguale a 1.

La formula da me ideata è così composta:

IET=(DS*M*DE*I)/(Te*IS*10000)

(Il fattore 10000 serve solo per avere numeri più comodi)

I dolori continui vengono considerati per convenzione come i dolori discontinui a frequenza oraria.

Il modo più semplice per capire la formula è riflettere sul fatto che ha molto più peso far scomparire una cefalea che durava da un anno che non una cefalea che durava da un’ora (quindi al numeratore c’è DS). Ovviamente M sta parimenti al numeratore, essendo la rilevazione soggettiva dell’entità del beneficio.

La durata dell’efficacia contribuisce a dare peso e utilità clinica alla nostra terapia quindi va al numeratore.

 Il tempo di efficacia invece per ragioni comprensibili sta al denominatore: è ovvio che se la cefalea scomparisse dopo un anno di trattamento nessuno potrebbe dare credito all’efficacia della nostra terapia (o forse potrebbe , dubitativamente, nel caso la cefalea durasse da 40 anni…). 

Esempi di applicazione:

Cefalea quotidiana da 1 mese a intensità nrs 5, con intervalli liberi dal sintomo di circa 20 ore, che si risolve completamente durante il trattamento stesso (nrs 0) con persistenza dell’effetto a 4 giorni dal trattamento senza fattori confondenti :

IET=(DS*M*DE*I)/(Te*IS*10000)

((30*24)*5*(4*24)*5/ 24*20* 10000): indice di efficacia IET=0,36

Per un dolore che scompare istantaneamente si considera il tempo di efficacia uguale a 1 (non può essere inferiore alla frequenza del sintomo e la frequenza non può essere meno che oraria per convenzione: anche se il dolore è continuo viene considerato “a frequenza oraria).

Gastralgia mono-settimanale da 1 mese a nrs 5 che si risolve completamente senza fattori confondenti (scomparsa da 14 giorni, a partire dal giorno successivo alla terapia; intervalli liberi dal sintomo di 6 giorni):

IET=(DS*M*DE*I)/(Te*IS*10000)

(30*24*5*14*24*1)/(24*6*24*10000). IET= 0,0035

Come si vede questo caso dà molte meno certezze sull’efficacia terapeutica, come anche a buon senso si poteva capire.

Lombalgia da 7 giorni continuativa nrs 10 scompare senza reliquati istantaneamente dopo una seduta di agopuntura, contemporaneamente ad assunzione di ibuprofene:

IET: Non eseguibile, per fattore confondente. (Tuttavia si potrebbe usare se si dovesse valutare l’efficacia della terapia congiunta (agopuntura+ibuprofene))

Lombalgia da 7 giorni continuativa nrs 10, scompare senza reliquati istantaneamente dopo una seduta di agopuntura, per sole quattro ore, senza fattori confondenti:

IET=(DS*M*DE*I)/(Te*IS*10000)

7*24*10*4*5/(1*10000)=3,36

.

Come si vede, il tempo di efficacia è stato posto per convenzione uguale a 1, e così pure il fattore IS, come spiegato sopra.

Quest’ultimo caso risulta essere il più efficace, come forse anche a buon senso si sarebbe detto. Con un numero risulta più semplice dare forma alla semplice “convinzione che una terapia sia stata efficace”

Come procedere nell’analisi di un caso?

Anche se si trattasse di un semplice effetto placebo non si può trascurare un simile risultato, e bisognerebbe indagare perché, tra vari effetti placebo, questo sia stato così efficace da superare i comuni analgesici (un FANS per esempio non avrebbe agito con questa rapidità).

Occorrerebbe quindi verificare su più soggetti la stessa terapia fatta dallo stesso agopuntore e confrontare gli indici ottenuti con altre terapie, e, solo in seguito, avendo ben chiarito i protocolli, passare allo studio randomizzato e controllato. C’è poi da considerare che, se tale studio fallisse nel rilevare il successo della terapia, sarebbe opportuno studiare meglio l’operato di quel singolo agopuntore, nel dubbio che nei grandi numeri e con altri operatori si sia persa la sua specifica abilità.

Insomma l’analisi dei casi è bidirezionale: dal caso clinico allo studio randomizzato per poi tornare al caso clinico e “riaggiustare” gli studi più ampi.

Quali sono le potenziali applicazioni di questo indice?

1)innanzitutto fornisce un approccio numerico che sostituisce la soggettività dell’operatore nel valutare quanto sia stata efficace una terapia, focalizzando lo sguardo sull’insieme dei fattori. 

2)funziona da filtro per valutare quali terapie siano effettivamente proponibili per un futuro studio randomizzato, selezionando le terapie migliori e pertanto aumentando le probabilità che gli studi randomizzati ottengano risultati di alta qualità 

3)permette di identificare operatori particolarmente efficaci: se a parità di terapia proposta un operatore riporta IET sempre più alti della media degli altri operatori, si può decidere di studiare l’operato di questo singolo medico per enucleare i fattori che possono aver portato a questa discrepanza, permettendo quindi la scoperta di elementi efficaci nelle terapie che non erano stati previsti.

Ciò renderebbe anche più omogenee le procedure.

4)un altro possibile uso riguarda la possibilità di discriminare le tipologie di pazienti maggiormente responsive a una terapia, e, ancora una volta, mirare su questi sottogruppi i successivi studi più approfonditi 

5)come mostrato da Kiene, gli studi randomizzati servono a sviscerare principalmente uno solo tra i vari tipi di rapporti causa-effetto indagabili in medicina. Vale a dire che per alcuni studi causa-effetto, il caso clinico singolo può persino essere più pregnante.

Primo caso clinico reale

Donna 45 anni Nausea e cefalea continui dndd (durata 24 ore nrs 8 cefalea nrs7 nausea) Stimolazione auricolare con semi vaccaria (su Shenmen, punti dolenti cranio e punto dolente stomaco). Immediato sollievo dalla cefalea (nrs 2 per più di 4 ore), non dalla nausea (nrs6)

IET=(DS*M*DE*I)/(Te*IS*10000)

IET (cefalea)=24*6*4*5/(1*1*10000)=0,288

Secondo caso clinico reale

Nrs 8 dispnea Nrs 8 dolore continuo toracico e dorsale lateralizzato a destra da almeno 24 ore

Distinto polmone

punti Ashi dorsali + 40Bl bloodletting + 60bl dx 3K sin

Fine seduta

Nrs 4 dispnea

Nrs 0 schiena

Nrs 0 torace

Per 36 ore benessere nrs 0

IET=(DS*M*DE*I)/(Te*IS*10000)

Dolore: (24*8*36*5)/(1*1*10000)=3,46

Dispnea=24*4*36*5/10000=1,7

Terzo caso clinico reale

Dolore cefalalgico da alcune ore (purtroppo non quantificato il dato: diciamo 3 ore) in paziente con metastasi cerebrali durante un episodio febbrile post-immunoterapia. Già assunte gocce morfina da 15 minuti.

Cefalea frontale irradiata a orecchio NRS6 

BL3 VG20 BL2 LI4

A 20 min dolore scomparso 

Vogliamo valutare l’efficacia dell’intervento combinato morfina+agopuntura:

Purtroppo manca il dato della durata dell’effetto, e non è più ricostruibile per la scarsa memoria della paziente, pertanto non si può calcolare.

PUNTI PROBLEMATICI 

Nei casi in cui si ha un’istantaneità di risoluzione del sintomo si può verificare il paradosso di avere due distinti indici di efficacia: per esempio se il sintomo dura da un mese a frequenza quotidiana si potrebbe calcolare l’ indice sia sull’ intero mese sia sulla singola seduta agopunturistica, ottenendo due numeri differenti. Il problema però non è a mio avviso così rilevante: basta sapere che tipo di scelta è stata fatta quando si dovessero fare i confronti con un’altra terapia. Si studiano cioè 2 problematiche diverse: il dolore cronico e la sua prevenzione e il dolore acuto e la sua risoluzione: non è pertanto fuorviante avere due indici diversi.

Il secondo dubbio che potrebbe sorgere riguarda le terapie che richiedono molte sedute: esse presenteranno probabilmente un indice basso, ma ciò non implica che non siano in qualche modo efficaci. Quello che conta però è il confronto con le altre terapie proponibili per lo stesso problema clinico: l’ indice permette un confronto, che è molto più importante del valore assoluto in sé.

DISCUSSIONE 

L’indice di efficacia terapeutica propone per la prima volta una quantificazione numerica di una relazione causale in fase di valutazione. Come stabilire se una terapia sia la vera causa di una guarigione? E, più in generale, come stabilire se vi sia un nesso causale tra due eventi?

La filosofia che sta alla base dello studio dei rapporti di causa/effetto esula dagli scopi di questo articolo, ma raccomando la lettura della monografia di Kiene citata in calce. Da un punto di vista statistico e logico è importante distinguere la semplice correlazione di due eventi da un reale rapporto di causalità, anche se nella realtà il rapporto di causalità non è mai lineare, in quanto molteplici concause, e mai una causa sola, producono un effetto. 

Per la clinica ci basta stabilire che vi è una certa correlazione tra una manovra effettuata e un risultato e i parametri elencati sopra sono di fatto il modo più aderente al buon senso di affrontare questo argomento. Naturalmente questo non è l’unico modo di combinare le suddette variabili, e auspico che nel mondo scientifico si voglia mettere mano a questo indice o ad altri analoghi, adeguandoli sempre più agli scopi della ricerca.

Sarebbe opportuno  che i terapeuti, specialmente coloro che hanno a cuore la diffusione nel mondo scientifico di pratiche di medicina complementare,           compilino le proprie tabelle con gli indici di efficacia per molti sintomi e pazienti trattati, per poterle confrontare con quelle dei colleghi, creando siti per la raccolta dati.

 Tale confronto permetterebbe un continuo miglioramento dei terapeuti.

Infine è opportuno per concludere prendere in considerazione la valutazione logica e statistica del nesso causale. Appare infatti improbabile che un dolore cronico scompaia spontaneamente all’improvviso, specialmente se nonè rilevabile alcun fattore modificato nella vita del soggetto. In tali casi un intervento esterno, che sia temporalmente correlato con la guarigione, sembra suggerire strettamente una causalità. Se questo tipo di causalità inferita si ripetesse rivelando un IET frequentemente elevato sarebbe poco scientifico trascurare tale dato e voler considerare solo ed esclusivamente i risultati degli studi randomizzati e delle metanalisi.

Dato un volontario atto terapeutico, qual è la probabilità che in un breve lasso di tempo ne consegua una guarigione? Tanto più l’indice è alto tanto più sarà bassa la probabilità che l’evento guarigione si sia verificato per caso, in modo scollegato dall’atto terapeutico. Tale rapporto causa-effetto pertanto andrà preso in considerazione, pur non essendo mai interamente dimostrabile e pur appartenendo alla sfera della “causalità debole”. La ripetizione di un fenomeno di guarigione rende un indice alto ancora più suggestivo: se il malato guarisce ogni volta che fa agopuntura e non in un evento solo, la causalità diviene ancora più evidente.

Davide Corvi

Questo articolo è solo uno spunto per i veri ricercatori, io, essendo un clinico, non ho le competenze e neppure il tempo di perfezionarlo dal punto di vista matematico nè di tentare un’ applicazione su larga scala. Se volete usarlo, perfezionarlo, fatemi sapere pure: questo il mio contatto:

davidecorvi@gmail.com

Kiene H, Hamre HJ, Kienle GS. In support of clinical case reports: a system of causality assessment. Glob Adv Health Med. 2013 Mar;2(2):64-75. doi: 10.7453/gahmj.2012.061. PMID: 24416665; PMCID: PMC3833527.

{“The RCT is generally considered the gold standard for therapeutic causality assessment: the “most accurate (or valid) answer to a question of causality.”61 This view, however, is not correct. The RCT is the gold standard for only type 3 causality assessment.”

(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3833527/)}

“The system of causality and its assessment is particularly important for clinical case research because it identifies a variety of methods and criteria for the assessment of case causality. Accordingly, the system suggests expansions of the current concept of medical evidence in regard to the possibilities of assessing causality in individual therapeutic situations. The criteria of causal case assessment can be used in clinical research, upgrading case reports.

(…)Analogamente agli esempi quotidiani presentati nel testo, ci possono essere corrispondenze gestalt causali in situazioni terapeutiche tra modelli di trattamento e modelli di miglioramento dei sintomi. Tutti i seguenti tipi di corrispondenza sono criteri per la causalità terapeutica.

Criterio debole

Corrispondenza temporale: il sanguinamento postpartum incontrollabile dovuto alla placenta accreta cessa immediatamente dopo l'infiltrazione di vasopressina.46 (la corrispondenza temporale da sola, anche se ragionevolmente accenna alla causalità, è un criterio debole. I fattori sincroni possono essere confondenti e hanno bisogno di un controllo aggiuntivo.)

Criteri forti

Corrispondenza del modello temporale: il singhiozzo presente per 8 giorni si ferma il giorno 8 esattamente quando il paziente fuma marijuana, si ripete il giorno 9 e scompare di nuovo (persistentemente) il giorno 10 subito dopo che il paziente fuma di nuovo marijuana.47

Corrispondenza del modello spaziale: ventiquattro ore dopo le iniezioni intracutanee di tossina botulinica in 10 siti su un palmo cronicamente iperidrotico, le corrispondenti aree anidrotiche si sviluppano intorno ai siti, che finalmente fluiscono insieme e creano così un'anidrosi totale persistente.50 Questa è una corrispondenza tra i modelli spaziali del trattamento e il miglioramento.

Corrispondenza morfologica: l'anestesia di conduzione crea un'area anestetizzata corrispondente all'area di innervazione di un nervo bloccato.51

Dose-effetto-corrispondenza: le valutazioni della catatonia in una donna con disturbo schizoaffettivo migliorano in corrispondenza inversa con le concentrazioni plasmatiche di zolpidem.52

Corrispondenza dialogica: un bambino autistico di 5 anni che non ha mai detto una parola e ha solo urlato caoticamente per tutta la vita riceve la musicoterapia interattiva di Nordoff-Robbins. Gli elementi musicali sono presentati dal terapista del pianoforte. Il ragazzo le imita; imita anche le parole cantate e quindi sviluppa un vocabolario crescente corrispondente a quelle parole. In questo caso, si può anche sentire la causalità.53

Corrispondenza parallela del risultato del test: una donna, morsa da un cigno, presenta un dito infetto, gonfio e profondamente blu. Dopo un trattamento infruttuoso con cefradina orale, una coltura di tampone per ferite dimostra Pseudomonas aeruginosa resistente alla cefradina ma sensibile alla ciprofloxacina. Il trattamento viene modificato in ciprofloxacina e il dito guarisce rapidamente, corrispondente alla sensibilità testata.54

Corrispondenza complessa tra predizione e osservazione: le fessure anali croniche con ipertonia interna sostenuta e successiva perfusione ridotta dell'anoderma della linea media posteriore sono interpretate come ulcere ischemiche. L'applicazione esterna di dinitrato di isosorbide dovrebbe quindi indurre un processo sequenziale: in primo luogo, una riduzione della pressione interna dello sfintere; in secondo luogo, un aumento della perfusione; terzo, una riduzione del dolore correlato alla fessura; e quarto, una guarigione della fessura. Corrispondente alla sequenza prevista, si osserva questa sequenza di guarigione.”

Kiene H, Hamre HJ, Kienle GS. In support of clinical case reports: a system of causality assessment. Glob Adv Health Med. 2013 Mar;2(2):64-75. doi: 10.7453/gahmj.2012.061. PMID: 24416665; PMCID: PMC3833527.